近幾年來奧希替尼在一線和二線治療中的應用和知識的積累，復雜的耐藥性也逐漸顯現(xiàn)出來，識別這些耐藥性是未來治療方案的關鍵。在AURA研究和FLUARA研究的基礎上，奧希替尼先后獲得EGFRTKI治療進展后EGFRT790M突變陽性病人的二線治療和EGFR敏感突變病人的一線治療。奧希替尼于2019年在中國獲得EGFR敏感突變非小細胞肺癌批準(NSCLC)病人的一線治療。奧希替尼給廣大病人帶來了新的選擇，新的希望，但是和其它靶向藥物一樣，仍然無法逃避耐藥的噩夢。對奧希替尼的主要耐藥機制及相關研究進展進行了總結。EGFRT790M突變是第一代/第二代EGFRTKI耐藥性的主要機制，隨后，奧希替尼被開發(fā)用來有選擇地抑制EGFRT790M和EGFR敏感突變，并顯示出良好的療效。在耐藥機制的基礎上，奧希替尼的成功應用被認為是靶向治療方案的成功范例。

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但是因為患者個人體質不同，病情不同，耐藥性的發(fā)生時間可能與臨床數(shù)據(jù)不同，因此需要定期檢查。耐藥性產(chǎn)生后，患者需要與醫(yī)生溝通，醫(yī)生會制定下一步的治療方案。臨床上，患者對奧希替尼耐藥后，治療方案主要取決于奧希替尼的耐藥機制。奧希替尼耐藥機制大致可以分為兩類:靶向EGFR依賴機制和非靶向EGFR非依賴機制。根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)，奧希替尼的耐藥性一般在一年半左右。

奧希替尼對EGFR19,EGFR21號L858R,EGFR20ins,EGFRT790M突變有很好的效果，同時奧希替尼(奧西替尼)也是目前使用最多的肺癌腦轉靶向藥物之一，對于肺癌腦轉移患者，包括腦膜轉移，腦膜疾病控制率為86%，中位有效緩解時間為18.9個月。EGFR依賴性耐藥性通常與額外的EGFR突變有關，這種突變破壞了奧希替尼的結合，因為它通過變構/構象變化引起的結合位點變化；EGFR非依賴性機制主要與替代方式激活或異常下游信號傳導有關，但也與導致小細胞轉化的譜系可塑性有關。MET擴增是奧希替尼治療中最常見的抗藥性脫靶機制。最近發(fā)表的早期實驗表明，MET抑制劑與奧希替尼的結合在耐藥性出現(xiàn)時具有良好的效果。化療或靶向藥物也可用于臨床，但具體需要由醫(yī)生決定。不但可作為早期肺癌病人術后輔助治療，而且還能幫助中晚期肺癌病人在不影響生活質量的前提下，帶瘤存活。

脫靶耐藥機制最為常見，包括MET擴增和HER2。預計MET擴增將發(fā)生在5%~20%的病人中，HER2擴增將發(fā)生在8%以上的病人中。小細胞肺癌組織學轉化(5%~14%)也是一種值得注意的耐藥機制。獲得性耐藥機制主要有兩種：依賴EGFR通道的作用機制(on-tagert)比如EGFRT790M二次突變，EGFR非依賴性機制(脫靶，off-tagert)——利用旁路激活信號通道或其它通道轉移腫瘤細胞依賴EGFR信號通道。脫靶耐藥機制包括Ras或PI3K信號通道等下游信號通道的激活。EGFRT790M是EGFRTKI獲得性耐藥的主要依賴于EGFR途徑，EGFRT790M是EGFRD761Y等其他耐藥突變也可以發(fā)生在49%~63%的患者中，但并不常見。