肺癌是世界上發(fā)病率和死亡率最高的癌癥，對人類生命安全構(gòu)成極大威脅。隨著基因檢測技術(shù)的發(fā)展，目前克唑替尼價格在2400左右一盒。微信咨詢世界藥林：（18106505546）訂購。

特別是新型靶向藥物的推出，肺癌患者的預(yù)后有了很大改善，但仍有一些預(yù)后相對較差。究其原因是其發(fā)病機制極為復(fù)雜，涉及多種信號通路的異常激活，其中Met通路似乎是肺癌侵襲進展中的異常信號通路

1）c-Met蛋白過表達(dá)：多項研究發(fā)現(xiàn)c-Met蛋白在NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者的組織中過表達(dá)[2]。然而，c-Met的過表達(dá)往往發(fā)生在基因擴增不完全的情況下。與正常組織相比，c-Met蛋白表達(dá)升高在癌組織中更為常見，同時也發(fā)現(xiàn)蛋白過表達(dá)的程度往往與NSCLC患者的分期有關(guān)。與惡性程度有關(guān)[3]。例如，一項研究[4]通過原位雜交和免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)，在725例術(shù)后NSCLC患者中MET過表達(dá)和MET擴增的發(fā)生率分別為17%和2.4%。

還分析了c-Met蛋白在NSCLC患者中的表達(dá)較高，尤其是在腺癌中，發(fā)現(xiàn)c-Met蛋白的過表達(dá)與腺癌患者的不良預(yù)后和低生存率相關(guān)。同樣與不良預(yù)后相關(guān)的MET基因擴增的肺癌患者，同時沒有基因突變，但其蛋白表達(dá)也處于較高水平。

(2)MET基因擴增：MET基因拷貝數(shù)增加一般包括多倍體和擴增。多倍體表示染色體重復(fù)，即腫瘤細(xì)胞中出現(xiàn)多條7號染色體。因為在生物學(xué)中多倍體不能作為驅(qū)動基因，所以這里所說的擴增指的是局部基因的局部獲取和復(fù)制。與多倍體相比，MET基因擴增可能作為致癌驅(qū)動基因[5]。例如，MET基因擴增與EGFE、KRAS等傳導(dǎo)通路的激活作為常見的致癌機制有著明確的關(guān)系，正因如此，MET擴增可能成為表皮生長因子受體酪氨酸激酶獲得的重要因素抑制劑（EGFR-TKIs）藥物。性耐藥機制之一已成為專家共識[6]。MET基因擴增在肺腺癌中的發(fā)生率約為2%～4%。由于它很少與MET基因突變共存，因此抑制MET基因擴增可能是抑制肺癌發(fā)展的一個獨立靶點。

(3)MET基因突變：MET基因剪接位點的突變可導(dǎo)致MET外顯子14(METex14)發(fā)生突變，被認(rèn)為是腫瘤發(fā)生的主要驅(qū)動機制[7]。其過程如下：METex14編碼的近膜結(jié)構(gòu)域是MET的關(guān)鍵負(fù)調(diào)控區(qū)，包括一個caspase切割序列和一個E3泛素連接酶（c-Cbl）酪氨酸結(jié)合位點（Y1003），c-Cbl可以參與c-Met蛋白的降解和泛素化。METex14剪接供體和受體位點之間的突變會引起外顯子跳躍，導(dǎo)致含有E3泛素連接酶c-Cbl的近膜結(jié)構(gòu)域丟失，從而使MET蛋白泛素化失敗和降解率降低，MET的穩(wěn)定性增強，下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)不斷增強，最終致癌[8]。

相關(guān)研究表明[9,10]在METex14突變患者中未發(fā)現(xiàn)ALK或ROS1基因重排,有學(xué)者分析了METex14突變與EGFR/KRAS/HER2激活突變及ALK/ROS的關(guān)系1融合是互斥的[11,12,13]。

因此，提示METex14突變可能代表肺癌中一種新的獨立致癌驅(qū)動基因。通過對168項研究的分析發(fā)現(xiàn)，14號外顯子跳躍突變在肺癌中的發(fā)生率約占3%[14]。靈敏度。

通過對482例NSCLC患者的11項回顧性研究進行Meta分析[15],探討MET突變與NSCLC臨床病理特征及預(yù)后的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)MET外顯子14突變的存在與預(yù)后與不良事件密切相關(guān)