新冠病毒和流感、艾滋病病毒均屬于RNA病毒，在病毒復(fù)制過程中容易出錯，導(dǎo)致病毒變異。自2020年初新冠疫情爆發(fā)以來，已出現(xiàn)Alpha、Beta、Delta和Omicron四種廣泛流行的主要變異株和大量未廣泛流行的變異株，也因此導(dǎo)致全球一波又一波疫情的起伏和反復(fù)。其主要原因之一是由于病毒變異后，對疫苗接種和病毒感染建立的免疫屏障產(chǎn)生的免疫逃逸。

目前，國內(nèi)外已批準(zhǔn)使用的新冠疫苗都是基于2020年最初出現(xiàn)的原始毒株。大量臨床前和臨床研究結(jié)果顯示，這些原始毒株疫苗對不同變異株的中和抗體效價出現(xiàn)了不同重度的下降，雖對Alpha和Delta變異株存在一定的交叉保護，但對Beta和Omicron變異株的中和抗體效價下降高達十倍以上，交叉保護很弱甚至完全失去預(yù)防感染的效力。例如，輝瑞公司和莫德納公司均公告接種2劑mRNA疫苗對預(yù)防Omicron變異株感染無效，需要接種第3針mRNA疫苗進行加強。因此，全球監(jiān)管機構(gòu)、世界衛(wèi)生組織和疫苗研發(fā)生產(chǎn)企業(yè)均在積極尋找可有效應(yīng)對病毒變異的廣譜新冠疫苗。

開發(fā)通用型疫苗一直是全球科學(xué)家長期追求的目標(biāo)。事實上，針對流感和艾滋病病毒的通用疫苗研發(fā)已經(jīng)持續(xù)了數(shù)十年。盡管已有很多不同技術(shù)路線的通用型流感和艾滋病疫苗進入臨床研究，但目前為止仍未取得突破性的進展，實現(xiàn)通用型疫苗的夢想還遙遙無期。

由于開發(fā)通用型疫苗的巨大技術(shù)挑戰(zhàn)，開發(fā)多價疫苗成為當(dāng)前應(yīng)對新冠病毒變異最有效和切實可行的方向。國際藥品監(jiān)管機構(gòu)聯(lián)盟（ICMRA）今年1月召開會議，建議企業(yè)應(yīng)當(dāng)探索多價疫苗，評估是否能誘導(dǎo)更高水平的中和抗體，以及對于其它病毒變種的交叉中和能力，驗證其是否具有更廣泛的保護能力^[1]。Moderna公司已經(jīng)迅速推出多個兩價mRNA疫苗進入臨床研究^[2]。

SCTV01C是神州細胞工程有限公司開發(fā)的，針對新冠病毒Alpha變異株和Beta變異株二價新冠疫苗，其臨床前動物實驗結(jié)果近期發(fā)表于《Vaccines》雜志（IF：4.422）^[3]。

抗原設(shè)計

SCTV01C是基于Alpha變異株（B.1.1.7，英國株）和Beta變異株(B.1.351，南非株)構(gòu)建的二價重組蛋白疫苗，具有新冠病毒刺突蛋白S天然的三聚體結(jié)構(gòu)，可誘導(dǎo)出高滴度的中和抗體和T細胞反應(yīng)。電子顯微鏡結(jié)果顯示三聚體蛋白為均一的10x20納米顆粒。

二價新冠疫苗SCTV01C對比單價疫苗的小鼠免疫原性優(yōu)勢

接種1針單價（Alpha或Beta變異株抗原）或二價疫苗SCTV01C（Alpha+Beta）28天后檢測小鼠血清中中和抗體水平（抗體效價），單價Alpha疫苗和SCTV01C針對Alpha變異株的中和抗體水平相當(dāng)；單價Beta疫苗和SCTV01C針對Beta變異株的中和抗體水平相當(dāng)。但單價Beta疫苗針對Alpha變異株的中和抗體反應(yīng)則非常弱，同樣，單價Alpha疫苗針對Beta變異株的中和抗體反應(yīng)也很微弱。上述結(jié)果初步展現(xiàn)出了二價疫苗SCTV01C優(yōu)于單價苗的免疫原性優(yōu)勢 (圖1)。

二價疫苗SCTV01C對比單價疫苗的廣譜性優(yōu)勢

接種2針單價疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，檢測小鼠血清針對14種主要變異株的中和抗體效價。結(jié)果顯示，單價疫苗（Alpha或Beta）針對不同變異株的中和抗體效價變化很大，對非疫苗株的中和抗體滴度顯著下降。例如，單價Alpha變異株疫苗針對Beta、Gamma、Delta、Omicron的中和抗體效價比針對Alpha的中和抗體效價分別下降19.2，16.7，28.7和67.8倍，而單價Beta變異株疫苗針對Delta、Omicron、Lamda、C.36.3的中和抗體效價比針對Beta的中和抗體效價分別下降了11.8, 18.1, 17.6和268.4倍（表1）。

表1 接種2針單價疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠血清對14種主要變異株的中和抗體效價

二價疫苗SCTV01C針對不同變異株的中和抗體效價則顯示出顯著的廣譜性優(yōu)勢。針對檢測的全部14種主要變異株，SCTV01C均顯示與2個單價疫苗相當(dāng)或更高的中和抗體效價，比中和抗體效價相對較低的單價疫苗高2~21倍。充分展示了二價疫苗SCTV01C的廣譜性優(yōu)勢（表1和圖2）。

圖2 接種2針單價疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠血清對14種主要變異株的中和抗體效價

二價新冠疫苗SCTV01C能誘導(dǎo)很強的Th1優(yōu)勢細胞免疫反應(yīng)

T細胞免疫反應(yīng)，尤其是Th1優(yōu)勢細胞免疫反應(yīng)，對于新冠病毒的保護效果、以及降低感染后重癥和死亡率有十分重要的作用，而Th2偏向性免疫反應(yīng)被認為是疫苗相關(guān)增強型呼吸道疾?。╒AERD）的主要原因。經(jīng)典的鋁佐劑主要激活抗體免疫反應(yīng)，T細胞反應(yīng)整體較弱，而且更容易激活Th2偏向性細胞反應(yīng)。SCTV01C采用了新型的水包油佐劑SCT-VA02B，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生強效的Th1優(yōu)勢T細胞免疫反應(yīng)（接種Alpha單價疫苗、 Beta單價疫苗及SCTV01C后，動物體內(nèi)IFN+SFCs/IL-4+SFCs的比率分別為2.38,1.31,3.96，圖3）。

圖3 接種單價疫苗（Alpha或Beta）或SCTV01C后，小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)的T細胞免疫反應(yīng)

根據(jù)上市公司公告，在SCTV01C基礎(chǔ)上，神州細胞繼續(xù)推進新冠疫苗研發(fā)，研發(fā)了新一代新冠疫苗SCTV01E。SCTV01E是在2價疫苗SCTV01C的基礎(chǔ)上開發(fā)的4價疫苗，包含Alpha, Beta, Delta和Omicron四個主要變異株抗原。目前神州細胞這兩款新冠疫苗在國內(nèi)外的臨床研究正在有序推進之中，SCTV01C正在國內(nèi)外開展3項臨床I/II期研究。SCTV01E近日亦在阿聯(lián)酋獲批進行III期臨床試驗，成為全球首個進入臨床3期研究的奧密克戎疫苗。

論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202200443

而早先發(fā)表的文獻顯示神州細胞聯(lián)合軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦成峰教授團隊也研發(fā)過新冠疫苗SCTV01B，其論文“新冠病毒蛋白抗原與肺炎球菌多糖結(jié)合“二聯(lián)”疫苗SCTV01B的免疫原性和攻毒保護研究“于2022年3月在國際頂尖期刊Advanced Materials （IF 30.849）上發(fā)表。SCTV01B具有能同時保護新冠病毒和肺炎球菌感染的雙重保護機制，該論文被選中作為Frontipiece（類似于紙質(zhì)期刊的封面文章）在線發(fā)表^[4] 。體現(xiàn)了神州細胞具有很強的疫苗研發(fā)能力。